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ORION 9: Inclisiran en Hipercolesterolemia Familiar

 

 

La hipercolesterolemia familiar (HF), un trastorno genético que afecta aproximadamente a 1 de cada 250 personas en todo el mundo y se caracteriza por niveles elevados de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) a lo largo de la vida, lo que resulta en el desarrollo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica prematura (ASCVD).
El tratamiento farmacológico de HF incluye estatinas de alta intensidad con o sin ezetimibe, y más recientemente anticuerpos monoclonales dirigidos contra la proproteína convertasa subtilisina / kexina tipo 9 (PCSK9), que reducen el LDL-C en> 50% pero requieren 26 inyecciones por año. El ensayo de determinación de dosis ORION-1 Fase 2 mostró que inclisiran, un pequeño ARN interferente (ARNip) dirigido a la síntesis hepática de PCSK9, tiene el potencial de producir reducciones en LDL-C> 50% de forma segura, con un régimen de dosificación poco frecuente.
ORION-9 es el primer ensayo global dedicado a evaluar este enfoque en HF heterocigoto.
ORION-9 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de Fase 3 en sujetos con HF heterocigota basado en confirmación genética o criterios fenotípicos establecidos realizado en 8 países en 46 centros.
Los sujetos tenían que tener un LDL-C ≥100 mg / dl a pesar de recibir estatinas máximamente toleradas con o sin otra terapia hipolipemiante (excluyendo los inhibidores PCSK9). Los  pacientes fueron asignados al azar 1: 1 a 300 mg de inclisiran sódico o placebo equivalente administrado en el día 1, día 90, día 270 y día 450. Después de la aleatorización, los pacientes asistieron a 8 visitas de estudio durante 18 meses para mediciones bioquímicas y para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de inclisiran .
Los puntos finales coprimarios fueron el cambio porcentual desde el inicio en LDL-C en el día 510 y el cambio porcentual promedio ajustado al tiempo desde el inicio en LDL-C entre el día 90 hasta el día 540.
Los puntos finales secundarios clave incluyeron el cambio absoluto medio en el día 510, el tiempo promedio de reducción absoluta desde el inicio entre el día 90 hasta el día 540, y los cambios en otros lípidos y lipoproteínas.
Se incluyó un total de 482 pacientes,  con una edad media 56 años y 47% hombres. La enfermedad coronaria preexistente estaba presente en el 26% y la diabetes en el 10%. El valor basal medio de LDL-C fue de 161 mg/dL, con un 94% de estatinas, incluido un 78% de alta intensidad, y >50% estaban en tratamiento con ezetimibe al inicio del estudio. Mas del 90 % de los pacientes estudiados genéticamente tuvieron mutaciones claramente patológicas y asociadas a HF.
Los resultados mostraron una reducción del 50 % de LDL C para el día 510 y 45 % para los días 90 a 540, ambas significativas. El análisis de acuerdo a las variantes genéticas muestra que todas respondieron a la droga, aunque más profundamente aquellas que generaban un alteración en la función del PCSK9.
Los autores concluyen:
– En este estudio a mediano plazo de pacientes con HF, el inclisirán mostró reducciones significativas y sostenidas en los niveles de LDL colesterol
– La  droga demostró muy buenos niveles de seguridad a corto plazo

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