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Inhibición de síntesis ARN para modificar APO CIII y disminuir TAG

 

 

La inhibición de la síntesis de ARN es una tecnología emergente en enfermedades cardiovasculares que ofrece las ventajas de la eliminación de genes únicos altamente específicos. La apolipoproteína C III (APOC3) es un componente de las lipoproteínas ricas en triglicéridos (TRL) como VLDL-C y quilomicrones, sintetizados principalmente en hepatocitos (80%). La APOC3 inhibe la hidrólisis de triglicéridos en TRL al inhibir la lipoproteína lipasa y la captación de partículas remanentes mediada por el receptor de hepatocitos.
Los estudios genéticos en humanos indican que los portadores de mutaciones de pérdida de función APOC3 tienen TAG plasmáticos muy bajos y un riesgo reducido de eventos cardiovasculares sin un fenotipo adverso descrito.
ARO-APOC3 es una terapia basada en la inhibición de ARN para reducir de manera duradera la expresión de APOC3 en los hepatocitos.
Se trata de un estudio de fase 1, con voluntarios sanos, con TAG > 80 mg/dL al inicio del estudio. Los mismos recibieron 10, 25, 50 o 100 mg de ARO-APOC3 como una dosis subcutánea única.
Todos los participantes tuvieron seguimiento de ≥ 4 meses después de la dosis, evaluando la seguridad, la farmacocinética y los cambios en APOC3 circulante, VLDL LDL, TAG y HDL.
En cuanto a los resultados, 24 participantes recibieron ARO-APOC3 y 16 recibieron placebo. Dosis únicas de ARO-APOC3 tan bajas como 25 mg redujeron la APOC3 máxima media en ≥87% (p <0.001) desde el inicio. La media de TAG y VLDL se redujo en un máximo de 64% (p <0.001) y 68% (p <0.001), respectivamente. En cuanto a dosis de 50 mg, también reduce APOC3, TAG y VLDL y demuestra reducciones estables que duran 12 semanas. La reducción fue dependiente de la dosis.  Similar a los individuos con deficiencia de APOC3, se observó un aumento máximo medio en HDL de hasta 69% (p <0.001). Los cambios medios en el grupo placebo fueron modestos. No se reportaron eventos adversos graves.
Como conclusión:
1. ARO-APOC3, administrado como una dosis única de SC, redujo de manera estable los niveles de APOC3, TAG y VLDL durante al menos 12 semanas, con seguridad favorable.
2. Se observaron aumentos en HDL.
3. Se requieren estudios de mayores volúmenes para demostrar efectividad.

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